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提高临床T细胞治疗效果有新策略

发布日期：2020-08-04 09:41:19

近日，上海市免疫学研究所邓刘福研究员团队在国际期刊《科学转化医学》在线发表了研究论文，揭示了内源性cGAS-STING信号通过维持CD8+T细胞的“干性”促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制，为提高临床T细胞治疗效果提供了新的策略和依据。

免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热点，基于T细胞的免疫治疗在根除实体瘤方面遇到了多重挑战。

T细胞治疗最大的优势在于可特异性识别肿瘤抗原，从而有效杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤免疫逃逸。但持续的抗原刺激会导致T细胞耗竭，表面抑制性受体（如PD-1等）增加及效应功能下降。

目前，可以通过阻断PD-1通路重新激活耗竭CD8+T细胞应答，让“精疲力竭”的T细胞“满血复活”，但该策略仍受到T细胞质量的限制。因此，如何改善T细胞的质量使免疫治疗的T细胞维持更长的时间，促使它们复制和扩增是提高T细胞治疗效果的新策略。

cGAS-STING通路是启动抗肿瘤天然免疫应答的重要途径，有望成为使肿瘤由“冷”转“热”的新一代免疫治疗靶点。

目前，该通路的研究主要集中于肿瘤细胞以及天然免疫细胞上，发现其在肿瘤免疫、细胞衰老、炎症疾病以及病毒感染等过程中都发挥着非常重要的作用，但是对T细胞内的该通路的变化了解甚少，尤其在肿瘤微环境中。

邓刘福团队在研究中发现，在癌症病人的外周血CD8+T细胞中cGAS和STING表达显著下调，提示其对于CD8+T细胞有着重要意义。应用T细胞回输治疗小鼠肿瘤模型证明，CD8+T细胞内cGAS和STING缺失会削弱T细胞治疗肿瘤的效果。研究人员进一步利用遗传学、药理学工具，证明该途径对于维持抗肿瘤干细胞样CD8+T细胞和最佳的抗肿瘤反应是至关重要的。cGAS-STING介导的I型干扰素信号以自分泌的形式增强干细胞样CD8+T细胞的分化，同时通过抑制Akt的活性来阻止效应因子的产生。此外，在体内或体外的刺激下，基因组DNA在CD8+T细胞的胞浆中选择性地富集，是T细胞中cGAS-STING通路活化的关键。

人的外周血中也存在这样一群细胞，既具有记忆细胞的特性，同时又具有干细胞的特征，命名为Tscm。这群细胞的增殖能力和抗肿瘤活性在所有T细胞亚群中是最强的。

该研究发现STING激动剂diABZI-C3可促进健康志愿者和癌症病人外周血中的T细胞分化为Tscm亚群。更加令人振奋的是，进一步应用人源化小鼠模型发现STING激动剂可以显著提高CAR-T细胞治疗实体瘤的效率。

来源：健康报

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